한때 많은 사람들은 비타민 D를 마법처럼 여겼다. 뼈는 물론 심장과 감염, 암, 심장병, 수명, 심지어 정신 건강까지 좋게 해준다고 믿었다. 하지만 내가 존경하는 사람들 사이에서는 이제 극심한 결핍이 아닌 한 비타민 D를 먹어도 아무 효과가 없다는 의견이 압도적이다. 핵심 논거는 이렇다. 비타민 D 수치는 거의 모든 긍정적인 건강 결과와 상관관계가 있지만, 무작위 대조 시험에서 비타민 D 보충제를 위약과 직접 비교하면 아무 일도 일어나지 않는다는 것이다.

나도 한때는 그렇게 생각했다. 하지만 이제는 회의론자들이 지나치게 반대쪽으로 치우쳤다고 본다. 물론 무작위 시험들은 그 마법 같은 상관관계가 인과가 아니라는 걸 보여줬다. 하지만 애초에 비상식적인 기대를 버리고 보면, 임상시험 결과는 약하지만 긍정적인 근거로 보인다. 그리고 생물학과 진화에 대해 우리가 아는 것을 함께 고려하면, 전체 증거의 무게는 수치가 다소 낮은 사람들이 보충제를 먹는 편이 현명하다는 쪽으로 꽤 분명하게 기운다고 생각한다.

수치가 다소 낮은 사람에게 비타민 D가 확실히 유익하다고 확신하는가? 전혀 아니다! 다만 우리가 가진 지식의 한계 안에서 볼 때 그것이 가장 합리적인 베팅이라는 게 내 주장이다.

고전적 관점: 지루한 뼈 비타민

대부분의 비타민은 몸이 무언가를 하는 데 쓰는 ‘재료’다. 비타민 D는 오히려 몸이 무엇을 할지에 대해 스스로에게 신호를 보내는 ‘신호’에 가깝다.¹ 비타민 D에 대한 고전적인 ‘내분비’ 이야기는 우리 몸이 비타민 D를 이용해 장이 음식으로부터 칼슘을 더 많이 흡수하도록 지시한다는 것이다. 비타민 D가 충분히 없으면 칼슘 문제가 생긴다.

고전적 관점에 대해 꼭 알아야 할 건 이게 전부다. 하지만 생물학의 복잡함을 구경하는 걸 좋아한다면, 이 도표와 뒤따르는 세 문단을 추천한다:

과학 이야기 준비됐나? 좋다. 몸의 거의 모든 세포는 프로비타민 D를 만든다.² 보통은 이게 전부 콜레스테롤로 전환되지만, 피부 세포는 일부를 그냥 남겨둔다. UVB가 그 피부 세포에 닿으면 프로비타민 D가 (빛 자체에 의해 물리적으로) 프레비타민 D로, 그리고 (열에 의해) 비타민 D로 변환된다. 이게 피부 세포에서 혈관으로 확산된다. 거기서 단백질³에 결합해 혈액을 타고 순환하는데, 음식에서 온 비타민 D도 여기에 합류한다.⁴ 결국 간에서 더 안정적인 저장형 비타민 D로 전환된다. 이 저장형은 지방과 근육 조직에도 스며들었다가 빠져나오며, 천천히 방출되는 저장고 역할을 한다.

재미있는 사실 하나. 혈액 속 칼슘 수치가 너무 낮아지면 심장이 멈추고 죽게 된다. 이를 막기 위해 목에 있는 부갑상선이 칼슘이 낮아지는 걸 감지하고 부갑상선 호르몬을 혈액으로 분비한다. 이 호르몬은 뼈에게 저장된 칼슘을 방출하라고 지시한다. 그리고 신장에게는 혈액 속 저장형 비타민 D 일부를 활성형 비타민 D로 전환하라고 지시한다. 그 활성형이 장에 도달하면 장은 음식에서 더 많은 칼슘을 흡수하려 한다.

그럼 비타민 D가 부족하면 어떻게 될까? 몸은 칼슘 수치가 너무 낮아지는 걸 그냥 두지 않는다. 죽음을 피하도록 설계되어 있기 때문이다. 부갑상선 호르몬은 계속 분비되고 칼슘은 뼈에서 계속 빠져나온다. 하지만 비타민 D가 없으면 장은 음식에서 추가 칼슘을 모으라는 신호를 받지 못한다. 그래서 몸은 뼈에서 엄청나게 많은 칼슘을 끌어다 쓰고, 결국 뼈가 약해지는 것이다.

여기서 핵심은 이 이야기에서는 활성형 비타민 D만이 실제로 뭔가를 한다는 것이다. 신장은 저장형 비타민 D 수치가 아니라 칼슘 수치에 반응해 필요할 때마다 활성형을 만든다. 일반적인 견해는 혈액에 저장형 비타민 D가 약 25 nmol/L 이상만 있으면 신장이 활성형 비타민 D를 만드는 데 아무 문제가 없다는 것이다.⁵ 게다가 조사 자료에 따르면 인구의 약 2%만이 그 기준치보다 낮다. 즉 인구의 약 98%에게는 비타민 D 보충이 사실상 아무 효과가 없어야 한다는 뜻이다.

상관관계 관점: 마법의 만병통치약

구루병은 뼈가 물러지고 성장이 저해되며 골격이 변형되는 끔찍한 병이다. 아마 아주 오래전부터 있었겠지만, 산업혁명 이후 서구에서 흔해졌다. 1890년 스코틀랜드 선교사 시어도발드 팜은 관찰했다. 스모그 낀 영국 도시에서는 구루병이 흔한 반면, 위생이 열악한 햇볕 좋은 나라에서는 거의 볼 수 없다는 것이다. 이는 햇빛 자체가 문제라는 단서가 되었고, 결국 자외선이나 대구 간유로 구루병을 치료할 수 있다는 발견, 그리고 비타민 D의 발견으로 이어졌다.

1941년 애퍼리는 주목했다. 미국 주별로 햇빛의 양은 피부암과는 양의 상관관계가 있지만 전체 암 사망률과는 음의 상관관계가 있다는 것이다.⁶ 그가 제시한 매력적인 그래프는 다음과 같다:

애퍼리는 비타민 D를 전혀 언급하지 않았다. 아마 비타민 D를 지루한 뼈 비타민 정도로 생각했기 때문일 것이다.

본격적인 전환점은 1980년, 세드릭과 프랭크 갈랜드가 “햇빛과 비타민 D는 대장암 가능성을 낮추는가?”를 발표하면서 일어났다. 애퍼리를 몰랐던 듯, 그들은 비슷하지만 더 못생긴 그래프를 제시했다:

그들은 고기나 섬유질 같은 지역 식단으로는 이 패턴을 설명할 수 없다고 지적했다. 대신 이런 기전을 제안했다:

햇빛
↓
비타민 D
↓
혈액 내 충분한 칼슘
↓
대장 상피세포의 염증 감소
↓
대장암 감소

(언제나 염증이다.) 이 논문은 여러 번 퇴짜를 맞은 끝에 겨우 게재됐다. 유료 장벽 없는 복사본을 링크하고 싶을 정도로 훌륭한 블로그 글감이 될 만한 논문이다.⁷

이 논문 이후 햇빛(또는 위도)과 다른 종류의 암은 물론 혈압, 당뇨병, 다발성 경화증 사이의 음의 상관관계를 발견한 연구가 폭발적으로 쏟아졌다.

그다음 사람들은 혈액 속 비타민 D를 직접 측정하기 시작했다. 1989년 갈랜드 등은 1974년에 2만 5천 명에게서 채취한 혈액 샘플을 발견했다. 그중 34명이 이후 대장암에 걸린 것을 확인하고, 인구통계학적으로 유사한 67명을 대조군으로 매칭해 101명 모두의 보관된 혈액 샘플에서 비타민 D 수치를 측정했다. 그 결과 혈중 비타민 D 수치가 50 nmol/L 미만인 사람들이 그보다 높은 사람들보다 대장암에 3배 이상 더 많이 걸렸다.

또다시 비슷한 연구들이 뒤따랐다. 더 높은 비타민 D 수치는 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 감염성 질환, 파킨슨병, 기분 장애에서 더 좋은 예후와 연결됐다. 대장암이 아닌 다른 암 발생에서는 결과가 엇갈렸지만, 더 높은 비타민 D 수치는 많은 암에서 더 나은 생존율을 예측했다. 놀랍게도 전체 사망률은 비타민 D 수치가 75백분위수인 사람들이 25백분위수인 사람들보다 약 30% 낮았다.

비타민 D는 기적처럼 보였다. 그런데 그저 지루한 뼈 비타민이라면 어떻게 그런 일을 다 할 수 있을까?

한편 생물학에서는

이런 상관관계들이 발견되는 동안, 우리는 몸이 비타민 D를 뼈 관련 일에만 쓰는 게 아니라는 걸 알게 됐다.

1969년 우리는 장과 뼈에서 활성형 비타민 D가 결합하는 비타민 D 수용체를 발견했다. 그리고 1980년대에 충격적인 사실이 밝혀졌다. 몸의 거의 모든 세포에 비타민 D 수용체가 있다는 것이다. 이 수용체들은 조직마다 다른 일을 하는 것으로 보인다. 췌장에서는 인슐린 분비를 돕고, 면역세포에서는 항균 펩타이드를 늘리고 염증을 줄이며, 신경세포에서는 증식과 분화에 영향을 준다.

그럼 어떻게 된 일일까? 칼슘이 떨어져 신장이 활성형 비타민 D를 내놓으면 몸의 모든 부위가 각기 다른, 서로 관련 없는 일을 시작한다는 말인가?

1990년대 후반 우리는 신장이 저장형 비타민 D를 활성형 비타민 D로 전환하는 데 쓰는 효소의 유전자를 클로닝했다. 곧 또 다른 충격이 이어졌다. 이 효소가 면역세포, 심장, 피부, 전립선, 유방, 대장을 포함한 수많은 다른 세포에도 존재한다는 것이다. (갈랜드 형제에게 또 한 번의 승리다.)

즉 신장만 활성형 비타민 D를 만들어 장을 자극하는 게 아니다. 곳곳의 세포들이 스스로 활성형 비타민 D를 만들어 이웃 세포나 심지어 자기 자신의 비타민 D 수용체를 자극하고 있다.⁸ 이는 종종 칼슘이나 뼈와는 거의 관련이 없다.⁹

정리하면:

1. 신장은 비타민 D를 지루한 뼈 호르몬으로 사용한다.
2. 혈액에 저장형 비타민 D가 약 25 nmol/L 이상만 있으면 신장은 신경 쓰지 않는다. 신장은 칼슘 수치에 반응해 같은 양의 활성형 비타민 D를 만든다.
3. 하지만 이제 온몸의 세포들이 저장형 비타민 D를 사용하고 있다.
4. 도대체 무엇을 위해.
5. 혈중 비타민 D 수치에 얼마나 민감하게 반응하는지도 알 수 없는 상태로.

그리고 활성형 비타민 D만이 뭔가를 한다는 걸 기억하는가? 그건 틀렸다. 1970년대 중반 우리는 저장형 비타민 D도 비타민 D 수용체에 결합한다는 걸 알게 됐다. 결합 친화도는 100~1000배 낮지만 혈액에는 약 1000배 더 많이 있다. 그러니 어쩌면 저장형 비타민 D의 혈중 농도 자체가, 활성형이 얼마나 만들어지는지와는 별개로 중요할지도 모른다.

혼란이 더 필요하다면, 활성형 비타민 D의 혈중 농도는 (25 nmol/L 이상에서는) 저장형 비타민 D와 상관관계가 없지만, 부갑상선 호르몬(부갑상선이 신장에게 활성형 비타민 D를 만들라고 지시하는 신호)의 수치는 저장형 비타민 D 수치가 약 25에서 50 또는 75 nmol/L로 상승함에 따라 감소하는 것으로 보인다는 사실도 있다. 이게 무슨 일일까?¹⁰

한편으로 보면 이 모든 것은 비타민 D가 기적일 수 있다는 생각을 더 그럴듯하게 만든다. 다른 한편으로는 점점 더 복잡해지고 있다. 그리고 정말로 비타민 D 수치를 25백분위수에서 75백분위수로 올리면 모든 원인으로 인한 사망 위험이 30%나 줄어든다고 믿어야 할까? 비타민 D를 직접 사람에게 투여해보면 어떨까.

그리고 무작위 대조 시험이 등장했다

무작위 시험은 아주 많이 진행됐다. 이런 경우 ‘올바른’ 방법은 모든 데이터를 신중하게 결합한 메타분석을 보는 것이다. 곧 살펴보겠지만, 그 메타분석들은 시험 현장에서 실제로 무슨 일이 일어났는지에 대한 중요한 뉘앙스를 감춘다. 그래서 세 가지 주요 ‘메가 트라이얼’부터 살펴보자.

여성 건강 이니셔티브(WHI) 시험은 2006년에 나왔고 지금도 역대 가장 큰 비타민 D 시험이다. 이 시험은 폐경 후 미국 여성 3만 6천 명을 대상으로 절반에게는 매일 400 IU와 칼슘을, 나머지 절반에게는 위약을 투여했다.¹¹ 7년 뒤 결과는 다음과 같았다:¹²

(위험비는 치료군과 위약군에서 어떤 사건이 발생하는 비율의 비다. 따라서 1보다 작으면 비타민 D 복용이 이득, 1보다 크면 해가 됨을 시사한다. 괄호 안 숫자는 95% 신뢰구간이다.)

통계적으로 유의한 결과는 딱 하나, 그것도 좋지 않은 결과였다. 추가 칼슘 때문으로 보이는 신장결석 증가였다.¹³ 다른 결과들은 얼핏 좋아 보이지만, 엄청난 표본 크기에도 불구하고 어느 것도 통계적으로 유의하지 않았다.

실망스러운 결과였다. 하지만 WHI 시험에는 한계가 있었다. 비타민 D군과 위약군 모두 이미 비타민 D를 복용하고 있던 참가자가 많았고 시험 기간 내내 계속 복용했다. 400 IU라는 용량도 꽤 낮았고, 많은 참가자가 복용을 중단했으며, 실제 비타민 D 수치도 크게 변하지 않았다. 게다가 참가자의 6%만이 비타민 D 수치를 측정했기 때문에, 시작할 때 수치가 낮았던 사람과 높았던 사람의 운명을 비교할 수 없었다.

다음 큰 기대는 2018년에 나온 VITAL이었다. 미국 전역에서 2만 6천 명의 노인을 모집했고, 절반은 남성, 20%는 흑인(즉 비타민 D 결핍 가능성이 훨씬 높은 집단)이었다. 대부분 참가자의 비타민 D 수치를 측정했고, 치료군에는 하루 2,000 IU를 투여했다.¹⁴ 5.3년 뒤 결과는 다음과 같았다:

일부 결과는 꽤 좋아 보였지만, 치료군에서 심혈관 사망률이 더 높아 전체 사망률에는 거의 효과가 없었다.¹⁵ 또다시 실망이었다.

마지막 메가 트라이얼은 2022년에 나온 D-Health로, 호주 노인 2만 1천 명을 대상으로 했다. 매일 보충하는 대신 한 달에 한 번 60,000 IU의 ‘일시 고용량’ 또는 위약을 투여했다. VITAL과 달리 심혈관 질환이나 암 병력이 있는 사람도 배제하지 않았고, 시험 기간 중 참가자가 개인적으로 복용할 수 있는 비타민 D 양에 대한 제한도 더 느슨했다.¹⁶ 6년 뒤 결과는 다음과 같았다:

이번에는 치료군이 심혈관 질환에서는 더 나았지만 암과 전체 사망률에서는 더 나빴다. 더욱 실망스러운 결과였다.

이 세 대규모 시험만 봐도 주요 교훈은 이미 분명하다. 비타민 D는 기적이 아니다. 상관관계는 틀렸다.¹⁷ 비타민 D 복용이 전체 사망률을 3분의 1이나 줄일 수 있다는 희망은 사실상 사라졌다.

이런 의미에서 비타민 D 회의론자들은 확실히 옳다. 하지만 다른 시험들은 어떨까? 더 미묘한 교훈은 없을까?

표를 몇 개 만들어봤다

주요 비타민 D 무작위 대조 시험들과 그들이 발견한 건강 결과별 효과를 요약한 큰 표를 원했다. 짜증나게도 그런 개요는 어디에도 없는 것 같았다. 그래서 직접 만들었다:¹⁸

위험비가 1보다 작은 경우는 보충이 이득임을, 1보다 큰 경우는 해가 됨을 시사한다. 1에서 멀리 떨어진 숫자는 거의 항상 더 작은 시험에서 나오며, 이는 더 넓은 신뢰구간으로 나타난다. 각 시험이 어떻게 진행됐는지 자세히 궁금하다면 각주에 있는 더 거대한 표를 참조하길 바란다.¹⁹

큰 표가 취향이 아니라면, 최근 메타분석 몇 개와 더 오래됐지만 더 포괄적인 코크란 리뷰 결과는 다음과 같다:

데이터를 자세히 들여다보기

이 무작위 대조 시험들을 해석하는 방법은 여러 가지가 있다. 거의 모든 시험에서 참가자 대다수는 시작할 때 이미 수치가 꽤 높았다. 그렇다면 수치가 낮았던 사람들만 따로 떼어 보면 어떨까? 보통은 할 수 없다. 대부분 시험이 시작 시점의 비타민 D를 측정하지 않았기 때문이다.²⁰ 측정한 시험 중에서도 수치가 낮은 사람은 적어서 결과는 시끄럽고 혼란스럽다.²¹

또는 효과가 나타나려면 시간이 걸리니 처음 1~2년은 그냥 노이즈라고 이론을 세울 수도 있다. 일부 경우, 특히 VITAL에서는 처음 2년을 제외하면 결과가 좋아지는 것처럼 보이지만, 다른 경우에는 더 나빠진다.²²

마지막으로, 한 달이나 분기마다 한 번씩 거대한 ‘일시 고용량’을 투여하는 것이 위험할 수 있다는 추측도 있다. 예를 들어 Kunzia 등이 암 사망률에 대한 메타분석에서 쓴 재미있는 문단을 보자:

매일 복용했을 때 암 사망률을 낮추는 효과는 보였지만 일시 고용량에서는 효과가 없었다는 우리의 결과는 암 사망률이나 전체 사망률에 대한 이전 메타분석들과 일치한다(Guo 등, 2022; Keum 등, 2022; Keum 등, 2019; Zhang 등, 2022; Zhang 등, 2019). 하지만 우리는 이전 메타분석보다 더 많은 시험을 포함함으로써 처음으로 치료 요법에 따른 효과 차이를 통계적으로 유의하게(pinteraction=0.042) 탐지할 수 있었다. 섭취 패턴은 활성 호르몬인 1,25(OH)2D의 생체 이용률의 안정적인 상태에 중요할 수 있다. 매일 투여하면 혈액에서 비타민 D가 빠르게 배설되는 것을 상쇄한다(Hollis and Wagner, 2013; Keum 등, 2022). 게다가 효소 CYP27B1(25(OH)D를 1,25(OH)2D로 전환)과 CYP24A1(25(OH)D와 1,25(OH)2D를 비활성화)은 1차 반응 속도론을 따른다(Vieth, 2009). 즉 전구체 농도를 두 배로 하면 생성물 수율도 두 배가 된다는 뜻으로, 다른 스테로이드 호르몬(예: 코르티솔, 에스트로겐, 테스토스테론)의 0차 반응 속도론과는 다르다(Vieth, 2020). 간헐적이고 비생리적으로 큰 비타민 D3 일시 고용량은 혈액 내 25(OH)D와 1,25(OH)2D 수치가 불안정하게 순환하도록 만들 수 있다. 시스템이 큰 용량에 적응하는 데 시간이 필요하기 때문이다(Hollis and Wagner, 2013; Keum 등, 2019; Vieth, 2020). 장기적으로 주 단위 이상의 간헐적 일시 고용량 요법은 길항 요인(예: 24-수산화효소(CYP24A1), 24,25(OH)2D 및 섬유아세포 성장인자 23)의 상향 조절로 이어질 수 있으며, 이는 궁극적으로 1,25(OH)2D 수치의 합성을 낮추거나 분해를 높이게 된다(Mazess 등, 2021). 일시 고용량은 매일 복용과 달리 C-반응성 단백질 반응을 줄이지 못했고 실제로 항염증성 사이토카인을 증가시켰으며 이전 연구에서 고칼슘혈증 위험을 두 배로 높였다(Krishnan 등, 2012; Martineau 등, 2017; Mazess 등, 2021).

맙소사, 섬유아세포 성장인자 23의 상향 조절이라니!²³

이걸 깊이 이해한다고 말할 만큼 충분히 안다고는 생각하지 않아서, 몸이 고용량 비타민 D에 적응하는 방식이 해로울 수도 있다는 표면적인 수준 이상의 의견은 없다.²⁴ 적은 양을 매일 먹는 게 한 달에 한 번 거대 용량을 먹는 것보다 안전할 것 같다는 건 직관적으로 이해가 가지만, 나는 늘 사후적인 기전 추론을 의심한다. 또한 충분히 햇볕을 쬐면 하루에 10,000~25,000 IU를 합성할 수 있다고 하는데, 이는 D-Health 시험에서 투여한 60,000 IU와 그렇게까지 차이가 나지 않는다. 하지만 Kunzia 등의 주장은 몸이 규칙적인 고용량 노출에는 적응하도록 설계됐지만 간헐적인 노출에는 그렇지 않다는 것일지도 모른다.

어쨌든 시험들을 매일 복용과 일시 고용량으로 나눠 보면 매일 복용이 더 나은 결과를 보이는 꽤 그럴듯한 패턴이 나타난다:

만약 저 일시 고용량 시험들이 없었다면 꽤 좋아 보인다고 생각했을 것이다. 그럼 어쩌면? 아니면 긍정적 추세를 환각하기 위해 만들어낸 이야기일지도 모른다. 나는 후자 쪽에 더 기울지만, Mazess 등의 “비타민 D: 일시 고용량은 헛소리다” 같은 논문들은 D-Health의 암울한 결과가 나오기 전에 이미 이 패턴을 제시했다. 심지어 일시 고용량이 구루병 치료에도 효과가 없다는 시험도 있다. 그래서 아직 확신은 안 선다. 하지만 어쩌면.

덧붙이자면, 비타민 D와 관련된 유전자와 건강 사이의 상관관계를 보는 멘델 무작위화 연구도 많이 있다. 하지만 나는 이 연구들이 별 정보를 주지 못한다고 본다. 가정이 흔들리고 그 유전자들이 비타민 D 수치 분산의 아주 일부만 설명하기 때문이다.²⁵

지금 어디까지 왔나?

아직 따라오고 있는가? 지금까지의 5200단어를 요약하면 다음과 같다:

• 몸은 비타민 D를 온갖 이상하고 복잡한 방식으로 사용한다. 비타민 D가 심각한 결핍을 넘어서도 중요할 수 있다는 건 생물학적으로 그럴듯하지만, 실제로 그렇다는 설득력 있는 기전 증거는 없다.
• 비타민 D 수치는 좋은 건강 결과와 강하게 상관관계가 있지만, 무작위 대조 시험은 그 상관관계 대부분이 인과가 아님을 결정적으로 보여줬다.
• 무작위 대조 시험은 뼈 관련 문제 너머에서 어떤 이득도 결정적으로 보여주지 못했다.せいぜい 위험비가 1보다 약간 낮은 정도의 희미한 근거만 제시했다.

그래서 궁금할 것이다. 꽤 빈약하지 않은가? 이 글이 비타민 D를 옹호하는 글이 아니었나?

그럼에도 보충해야 하는 이유

생물학적으로 비타민 D가 좋을 가능성은 충분하다

심각한 비타민 D 결핍(대략 25 nmol/L 미만)이 나쁘다는 데는 모두가 동의한다. 구루병, 골연화증, 골다공증, 근육 약화, 심지어 극심한 결핍에서는 발작이나 심장 부정맥으로 이어진다. 이는 말이 된다. 25 nmol/L 아래에서는 신장이 저장형 비타민 D를 활성형 비타민 D로 전환하는 데 어려움을 겪어 음식에서 충분한 칼슘을 흡수하지 못하기 때문이다.

문제는 수치를 더 올려서(예: 50이나 90 nmol/L까지) 보충하는 것이 중요한가 하는 것이다. 기전적 증거는 없지만 그럴 수도 있다. 몸 곳곳이 비타민 D를 국소 신호로 사용하고, 세포가 혈중 저장형 수치에 어느 정도 민감하기 때문이다. 또한 신장이 만드는 활성형 비타민 D 양에는 큰 차이가 없어 보이는데도, 비타민 D 수치가 약 25 nmol/L 이상으로 올라갈 때도 부갑상선 호르몬이 계속 감소한다는 이상한 현상도 있다.

세상에 공짜는 없다. 당연히 비타민 D 보충에도 어느 정도 단점이 있을 것이다. 하지만 비타민 D 수치를 ‘정상’ 수준으로 올리는 것이 해보다 득이 크지 않을 가능성은 매우 낮아 보인다. 특히…

인간은 비타민 D가 많은 상태로 진화했다

Luxwolda 등의 2012년 논문 “전통적인 생활 방식을 유지하는 동아프리카 인구의 평균 혈청 25-하이드록시비타민 D 농도는 115 nmol/L이다”에 따르면, 동아프리카에서 전통적인 생활을 하는 인구의 평균 혈청 25-하이드록시비타민 D 농도는 115 nmol/L이다.

한편 Wahl 등 2012는 오늘날 전 세계 평균 수치를 추정하려 했다:

이 지도는 생활 방식, 식단, 보충제 복용, 그리고 파편화된 연구들을 합쳐야 했기 때문에 이상하게 보인다. 하지만 대강의 그림은 알 수 있다. 그리고 저건 평균일 뿐이라는 걸 기억하자. 그러니 우리 진화사에서보다 훨씬 낮은 수치를 가진 사람이 아주 많다는 뜻이다.

물론 비타민 D 수치가 떨어졌다는 사실만으로 그게 중요하다는 뜻은 아니다. 기생충 감염, 나무 연기 흡입, 사촌 간 결혼도 줄었지만 우리는 그것을 조상 수준으로 되돌리려 하지 않는다.

하지만 또 다른 증거가 있다. 인류가 동아프리카를 떠나 이주한 뒤 일부는 옅은 피부를 진화시켰다. 옅은 피부는 좋지 않다. 빛이 엽산을 파괴할 수 있게 하는데, 엽산은 임신에 결정적으로 중요하기 때문이다.²⁶ 진화는 생식 능력을 해치는 일을 보통 하지 않는다. 생식 적합도를 높이려 하기 때문이다. 가장 흔한 설명은 옅은 피부가 더 많은 자외선을 투과시켜 더 많은 비타민 D를 합성할 수 있게 한다는 것이다. 진화가 더 많은 비타민 D를 위해 엽산 파괴라는 높은 ‘대가’를 치를 의향이 있었다면, 이는 비타민 D가 중요하다는 꽤 좋은 증거처럼 보인다.

어떤 이들은 이누이트와 스칸디나비아인의 대비를 일종의 자연 실험으로 보기도 한다. 비슷한 위도에 살았지만 이누이트는 비타민 D가 풍부한 식단(기름진 생선과 고래 지방)을 먹었고 스칸디나비아인은 그렇지 않았다. 결과적으로 이누이트는 스칸디나비아인보다 피부가 더 어둡다.²⁷

이 모든 건 추측이며, 설령 사실이라 해도 심각한 결핍과 구루병 때문일 수 있다. 혹은 선사시대의 이점이 지금 당신의 생활 방식에는 적용되지 않을 수도 있다. 하지만 Luxwolda 표본에 있는 동아프리카인 모두의 수치가 약 60 nmol/L 이상이었다. 이걸 보고 심각한 결핍 이상으로 수치를 올리는 것이 해롭지 않을 것이며 중요할 수도 있다는 시사점을 전혀 보지 못한다는 건 불가능하다고 본다. 그래서 나는 사전 확률이 우호적이라고 생각한다.

비타민 D에 무엇을 기대하는가?

위험비 HR = 0.96 같은 수치는 별로 인상적이지 않아 보인다. 하지만 잠깐. 기대수명이 80세이고 매일 비타민 D를 복용하면 전체 사망 위험이 HR 배만큼 줄어든다고 가정해보자. 부유한 국가에서는 이를 다음과 같이 근사할 수 있다:

80 × 0.15 × (1-HR) 년 = 12 × (1-HR) 년,

여기서 0.15는 부유한 국가의 수명 엔트로피에서 도출된 값이다.²⁸ 예를 들어 전체 사망률의 실제 위험비가 HR = 0.96이라면, 평생 매일 비타민 D를 복용하는 것은 기대수명을 약

0.48년

늘리게 된다.

나는 이것이 상당하다고 주장한다. 확실히 내 운명을 마주하게 된다면 0.48년을 더 얻기 위해 많은 돈을 지불할 것이다. 또는 비타민 D 알약 한 알당 기대수명 증가로 계산하면 8.6분이다.²⁹ 흔히 담배 한 개비가 기대수명을 평균 11분 깎는다고 한다. HR = 0.96이 하찮다고 생각한다면, 매일 담배 한 개비 피우는 것도 괜찮다고 생각하는가?³⁰

상관관계 연구들은 비타민 D가 전체 사망 위험을 3분의 1이나 낮출 수 있다고 시사했다. 무작위 대조 시험이 이를 반박한 건 실망스럽다. 하지만 그 상관관계 연구들은 미친 것이었다. 그 연구들은 기대수명이 약 4년 늘거나 하루에 담배 6.5개비를 피우는 것에 해당한다는 걸 의미한다. 담배 6.5개비를 피우고 비타민 D 한 알을 먹으면 퉁칠 수 있다고 정말로 믿을 수 있을까?

개인적으로 나는 1보다 약간 작은 위험비가 우리가 합리적으로 기대할 수 있는 최선이라고 생각한다. 하지만 또한 그것이 훌륭한 투자 대비 효과일 것이라고도 생각한다. 어쩌면 현대인의 기대수명은 그런 크지 않은 위험비들을 차곡차곡 쌓아 올린 결과일지도 모른다.

비타민 D 임상시험에 무엇을 기대하는가?

게임을 해보자. 비타민 D가 할 수 있는 효과에 대해 그럴듯한 숫자들을 상상해보고, 그다음 시험에서 어떤 결과가 나올지 시뮬레이션해보자. 서로 다른 시작 수치별로 내가 그럴듯하다고 보는 가장 강한 효과와 미국에서 그 수치가 얼마나 흔한지는 다음과 같다.

이게 사실이라고 가정해보자. 이제 무작위로 2만 6천 명을 뽑아 절반에게 5년간 비타민 D를 준다고 하자. 기준 사망 위험을 0.7%로 가정하고 100만 번 시뮬레이션한 결과는 다음과 같다:³²

전체적으로 9%의 시험에서는 유의한 이득이, 63%에서는 유의하지 않은 이득이, 27%에서는 유의하지 않은 해가, 1%에서는 유의한 해가 발견될 것이다.

유의한 감소를 찾을 확률을 80%로 만들고 싶다면, 위에 나온 모든 시험을 합친 것보다 거의 5배나 많은 약 57만 명이 필요한 시험을 해야 할 것이다.³³ 내 숫자가 마음에 들지 않는다면 다른 숫자로 직접 시뮬레이션을 돌려볼 수 있는 페이지를 만들어두었다.

내 요점은 비타민 D에 그럴듯한 효과가 있다면, 우리가 비타민 D 무작위 대조 시험에서 보는 결과는 기대해야 할 결과라는 것이다. 물론 이것이 증거는 아니다. 다만 합리적인 기대치에서 출발하면 그 시험들은 어느 쪽으로도 별 정보를 주지 못한다는 뜻일 뿐이다.

임상시험에서도 약간의 긍정적 수치가 나온다

최근 메타분석들은 비타민 D 보충의 통계적으로 유의한 이득을 일관되게 발견하지 못했다. 하지만 암 사망률과 전체 사망률에 대해서는 작은 이득을 시사하며, 통계적 유의성에 가깝다. 그건 무언가다.

그리고 일시 고용량이 나쁘다는 주장을 받아들인다면 결과는 더 좋아진다. Kunzia 등은 매일 복용한 시험만으로 암 사망률에 대한 메타분석을 했고 위험비 0.88(신뢰구간 0.78~0.98)을 발견했다. 나는 이걸 어느 정도 거리를 두고 볼 것이다. 일시 고용량 시험들이 우연히 더 나쁜 결과를 냈을 수도 있으니, 일종의 p-해킹일 수 있다. 하지만 일시 고용량이 실제로 나쁠 가능성이 꽤 있다(아마 25~50%)고 본다면, 그 시험들은 설득력 있는 증거가 될 것이다.

나는 사실 메타분석 결과가 지금처럼 좋게 나온 것 자체가 놀랍다고 생각한다. 시작 시점에 비타민 D 수치가 낮은 사람이 별로 없었기 때문이다. 평균 수치가 60 nmol/L 미만이었던 시험은 몇 개뿐이었고, 그 시험들은 모두 어느 정도 희망적인 결과를 냈다:³⁴

다시 말하지만, 이런 패턴을 찾기 위해 너무 깊이 파고드는 것은 위험하다. 충분히 파면 원하는 이론을 입증할 방법을 항상 찾을 수 있다. 하지만 역시 어쩌면?

당신은 이미 비타민 D를 복용하고 있을지도 모른다

당신 개인은 비타민 D 보충제를 먹지 않을 수도 있다. 하지만 이 글을 읽는 대부분 사람들에게는 다른 누군가가 이미 보충해주고 있다.³⁵

강화 식품은 영미권과 스칸디나비아 반도에서는 흔하다. 하지만 나머지 유럽(예외: 벨기에, 폴란드)에서는 드물고, 나머지 세계(예외: 칠레, 에티오피아, 파키스탄)에서는 더욱 드물다.

나는 이게 두 가지 이유로 중요하다고 생각한다. 첫째, 비타민 D는 이상하게도 자기 모순적이다. 비타민 D에 관심을 갖는 지역이 있다. 그 지역이 대규모 시험을 수행하는 곳이다. 하지만 그 지역은 이미 식품을 강화하고 이미 비타민 D를 보충하는 사람들로 가득하다. 게다가 대조군에게 비타민 D를 먹지 말라고 하는 것은 비윤리적이라고 여기는 경향이 있다.

그리고 또 다른 질문이 있다. 비타민 D가 쓸모없다고 생각한다면, 식품에서 비타민 D를 제거하자고 권할 수 있는가? 아니라면, 지금 식품에 강화된 특정 양이 왜 옳은 양인가?

일부는 강화의 목적이 심각한 결핍자나 어린이, 노인, 임산부에게 도달하기 위한 것이라고 주장할 수도 있다. 그럴지도 모른다! 하지만 다른 모든 사람에게서 강화를 없애는 버튼을 누를 수 있다면, 그 버튼을 누르는 게 편할까? 시험은 현재 수치에서 더 낮추는 것을 테스트하지 않고 더 높이는 것만 테스트한다는 걸 기억하자.

그래서 내 이야기는 이렇다

• 생물학과 진화는 적당한 수준의 비타민 D(예: 80 nmol/L)가 낮은 수준(예: 40 nmol/L)보다 꽤 좋을 수 있고 더 나쁠 가능성은 낮다는 사전 확률을 시사한다.
• 관찰 연구들은 비타민 D가 마법이라고 말하지만, 그 연구들은 부실하며 무시해야 한다.
• 무작위 대조 시험은 비타민 D가 기적이 아님을 보여준다. 하지만 그 이상으로는 별 정보를 주지 못한다. 대부분 적당한 비타민 D 수치를 가진 사람들을 대상으로 했기 때문에, 그럴듯한 효과를 안정적으로 감지하려면 엄청난 표본 크기가 필요하기 때문이다.
• 무작위 대조 시험이 제공하는 증거는 약하게나마 약간의 이득 쪽을 가리킨다.
• 만약 실제라면, 그 이득은 비타민 D 복용 비용을 훨씬 초과할 것이다.
• 따라서 비타민 D 수치가 낮다면 보충하는 것이 현명해 보인다.

이 모든 게 아주 빈약하다는 건 안다! 하지만 때로는 빈약한 증거가 우리가 가진 전부일 때도 있다.

시작 수치가 낮은 인구를 대상으로 한 대규모 시험이 적어도 하나 있었으면 좋겠다. 하지만 내가 알기로는 진행 중인 시험이 하나도 없다. 사실 조만간 또 다른 대규모 시험이 있을 가능성은 낮다. 그러니 빈약한 증거가 앞으로도 우리가 가진 전부일 것이다.