本稿は最近Asteriskに掲載されたエッセイである。リスク特集号の他の記事も、リスクについて知りたい方はぜひご覧いただきたい。

アセトアミノフェン（パラセタモール、タイレノール、パナドール）の過剰摂取で亡くなる人は多い。米国では推定で年間56,000件の救急受診、2,600件の入院、500件の死亡を引き起こしている。アセトアミノフェンは恐ろしいほど治療域が狭い。パッケージの説明には1日4グラムまでなら大丈夫と書かれている。だが8グラム飲めば肝不全を起こして死ぬ可能性がある。

一方で、イブプロフェン（アドビル、ニューロフェン、モートリン、ブルフェン）の過剰摂取で自殺するのは、とても難しいようだ。2006年、Woodらが医学文献を調べたところ、歴史上記録された症例はわずか10件しか見つからなかった。そのうち9件は複雑な要因が絡んでおり、残りの1件では女性が標準的な錠剤（200mg）の500錠分以上を服用していた。

だから私は長年、鎮痛剤が必要なときはアセトアミノフェンよりもイブプロフェンを飲むようにしていた。私の理屈はこうだ。8グラムのアセトアミノフェンで肝臓がやられるなら、1グラムでも肝臓には負担がかかっているはずだ。私は肝臓が大事なので、不要な負担をかけたくなかったのだ。

だが結果はどうだったか。私の理屈は間違っていて、やっていたことは馬鹿げていた。今では、用法・用量を守る限り、ほとんどの人にとってほとんどの状況でアセトアミノフェンの方がイブプロフェンより安全だと確信している。ほとんどの医師もそう考えているはずだ。実際、多くの医師はそれが自明だと思っている（情報源：医師に聞いてみたところ、自明だと言われた）。

それは私にとって自明であるべきだったのだろうか。私はそれらの薬がどう作用するかを強迫的に調べ、代謝経路や血流、アミノ酸の備蓄についての物語を作り上げて、ようやく理解した。なかなか良い物語で、自分の理屈が生物学に対する甚だしい敬意の欠如から来ていたこと、そして自分が大馬鹿者であること（いつだって一番好きなテーマだ）が明らかになった。だが、ある知識にたどり着く最も明確な道が代謝経路を通らなければならないのだとすれば、その知識は自明とは言えないだろう。

では、普通の人はどうやってそれを理解すればいいのだろう。なぜアセトアミノフェンが一般的にイブプロフェンより安全だという事実が、薬のラベルにも政府のウェブサイトにもWebMDにも載っていないのか。そもそも普通の人はそれを理解すべきなのだろうか。それとも社会は、これはわかりにくいままにしておくべき類の事柄だと決めたのだろうか。

注意：信頼できない匿名のインターネット上の戯言に基づいて薬を切り替えるべきではない。

イブプロフェンはどう効くのか

イブプロフェンはシクロオキシゲナーゼ（COX）という酵素を阻害する。それによって炎症に関わる伝達物質の生成が抑えられ、物理的な炎症が減り、結果として痛みが和らぐ。

この話は、市販の鎮痛剤のほぼすべてに当てはまる。だからこそ、それらはほぼすべて「非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）」と呼ばれている。イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセン（アリーブ）や、関連する多数の薬がこれに含まれる。ただしアセトアミノフェンは含まれない。

アセトアミノフェンはどう効くのか

誰にもわからない！

イブプロフェンと同様、アセトアミノフェンも一部のCOX酵素を阻害する。だがそのやり方は奇妙で、炎症や伝達物質にはほとんど影響しないため、痛みの緩和に関係しているのかどうかは不明だ。

脳では、アセトアミノフェンはAM404という謎の化学物質に代謝される。これがカンナビノイド受容体を活性化し、内因性カンナビノイドのシグナルを高め、痛みの主観的な経験を和らげるようだ。AM404はカプサイシン受容体も活性化する。これは普通なら痛みを増すはずの灼熱感に関わる受容体だが、その下流で何らかの脱感作が起きるのかもしれない。そしておそらくアセトアミノフェンはセロトニンや一酸化窒素にも作用したり、他にも何かをしたりしているのだろう。これらがどう組み合わさって痛みを和らげるのかは、いまだ科学的な謎のままだ。

余談：鎮痛剤を理解しようとすると、化学や分子生物学に注目するのは自然なことだ。だが、意識という物理的な起源の未知は、常にすぐそばで不気味に迫っている。

イブプロフェンにはどんなリスクがあるのか

理想の世界なら、イブプロフェンがやることは痛む部分の炎症を抑えることだけだろう。だが現実はそうではない。イブプロフェンがCOX酵素を阻害するとき、それは全身で起こる。そしてそのほとんどは、良くないことだ。

まず、イブプロフェンは胃の粘液の産生を減らす。それは良いことのように聞こえるかもしれない。だが胃の粘液は重要だ。極めて酸性の強い胃液から胃の内壁を守るために必要だからだ¹。粘液が減ると消化器系のトラブルや潰瘍につながる可能性がある。

イブプロフェンは心臓にも影響する。心臓でCOX酵素を阻害すると、今度は血液凝固を防ぐ化学物質と、凝固を促進する化学物質がそれぞれ阻害される。バランスとしては凝固が進む方向に傾き、統計的に心筋梗塞のリスクが高まる²。健康な人なら、たまに少量のイブプロフェンを飲んだくらいでの心筋梗塞リスクはおそらくゼロだ。だが心臓に問題を抱えていて、中〜大量を数日間でも定期的に服用すれば、深刻な懸念になりうる。

イブプロフェンは腎臓にも影響する。ストレスを感じていたり、寒かったり、脱水していたり、覚醒剤を使っていたりすると、体は血管を収縮させる。そうすると腎臓への入り口の管が締め付けられ、血液が行き届かなくなる。腎臓はそれを嫌うので、局所的に血管を再び広げるためのシグナル分子を放出する。

問題は、イブプロフェンが腎臓のCOX酵素を阻害すると、そのシグナル分子も阻害してしまうことだ。すべてが正常なら、腎臓はそもそもその分子を使おうとしないので問題ない。だが体が血管を締め付けているときは、腎臓は血流を保つための手段を失い、欲しいだけの血液を得られなくなる。これは良くない³。

他にも頻度は低いが多くの副作用があり、アレルギー、喘息患者の呼吸器反応、薬剤性無菌性髄膜炎、排卵の抑制などが含まれる。大量のイブプロフェンを服用すれば肝臓を傷つける可能性もある。だが主な懸念は胃、心臓、腎臓だ。

アセトアミノフェンにはどんなリスクがあるのか

アセトアミノフェンも一部のCOX酵素を阻害する。だがイブプロフェンと違い、中枢神経系の外ではその影響は最小限だ。したがってアセトアミノフェンは胃の粘液や血液凝固、血流にほとんど影響せず、イブプロフェンが持つリスクのほぼすべてを伴わない。

それでも、アセトアミノフェンを一度に飲みすぎれば簡単に死ぬ可能性がある。

どうしてそうなるのか。アセトアミノフェンが肝臓で代謝されるとき、そのほとんどは無害なものに分解される。だがごく一部（5〜15%）はP450系によってNAPQIという極めて有毒な化学物質に分解される。

通常は問題ない。体は有毒なものを常に作っては中和している。たとえば20グラムのホルムアルデヒドを飲めば死ぬ可能性が高い。だが、体自体が毎日約50グラムのホルムアルデヒドを作って処理していることを知っていただろうか。肝細胞がNAPQIを感知すると、すぐにグルタチオンを放出し、NAPQIに結合して無害化する。

だが問題がある。アセトアミノフェンを一度に飲みすぎると、無害なものに分解する経路は飽和するのに、P450系は飽和しない。つまり、アセトアミノフェンの量が増えるだけでなく、そのうちNAPQIに分解される割合もはるかに大きくなる。やがて肝細胞は中和するためのグルタチオンを使い果たす。するとNAPQIが蓄積し、肝細胞（特にミトコンドリア）内のさまざまなタンパク質に結合して機能不全を起こさせたり、自殺させたりする。これが肝不全全体を引き起こす可能性がある。

だからアセトアミノフェンは決して推奨用量を超えて服用してはならない⁴。もし飲みすぎてしまったら、すぐに病院に行くべきだ。病院ではNAC（N-アセチルシステイン）を投与され、グルタチオンが補充されてNAPQIが中和される。数時間以内に病院に行けば予後は良好だ^{5 6}。

アセトアミノフェンには他にも皮膚症状や血液疾患など多くの副作用の可能性がある。だがこれらはすべて非常にまれなようだ。

肝臓に問題がある場合は？

アセトアミノフェンの主な懸念は肝障害だ。ならば肝疾患があるならアセトアミノフェンを避けてイブプロフェンを飲むべきだろう、と思うだろうか。

答えはノーだ。逆なのだ。肝疾患があると、リスクのバランスはむしろアセトアミノフェンに傾く。

肝疾患では血液が肝臓に流入しにくくなり、血液が腹部にたまりやすくなる。それを補うために、体の他の場所の血管が収縮する。腎臓周辺の血管も含めてだ。

腎臓の話を覚えているだろうか。繰り返すが、血管が収縮すると腎臓は局所的に血管を再び広げるためのシグナル分子を送り出す。だがそのシグナル分子はイブプロフェンによってブロックされる。だから肝疾患があるときにイブプロフェンを飲むと、脱水時と同じように腎臓が血液不足に陥るリスクがある。

一方、中等度の肝疾患がある人でも、少量であれば通常は問題なくアセトアミノフェンを処理できる。だから医師は肝疾患の患者にはイブプロフェンを避け、代わりにアセトアミノフェンを1日最大4グラムではなく2グラムまでにして服用するよう指導することが多い。

（もちろん、肝疾患があるなら医師に相談してほしい。お願いだから、本当に。）

他の状況ではどうなのか

ここまでの主な教訓は、両方の薬のリスクが体の狂気じみた複雑さから生じているということだ。きっとアセトアミノフェンの方がイブプロフェンより危険な状況もあるはずだ。

最も一般的な状況をこの表にまとめてみた：

実際、イブプロフェンの方がアセトアミノフェンより安全な状況を見つけるのはかなり難しい。二日酔いのときはそうかもしれないが、二日酔いでは脱水しがちで腎障害のリスクが高まるため、十分に注意すべきだ。（健康という観点からは、翌日に体調を崩すほどの量の嗜好薬を摂取しないのがおそらく最適だ。）

二日酔い以外でイブプロフェンの方が安全かもしれないのは、特定の抗てんかん薬や結核薬を服用している場合や、特定の酵素欠損（G6PD欠損症）がある場合くらいしか見つからなかった。

まとめると…

ここまでで何がわかっただろうか。

1. 体は本当に複雑だ！

2. アセトアミノフェンの主なリスクは、NAPQIを作りすぎることによる肝障害だ。一度に飲みすぎれば簡単に死に至る。しかし一度に飲みすぎず、肝臓が消耗していなければ、肝臓はNAPQIの濃度をゼロに保ち、まったく問題ない。そして他にリスクはほとんどない。

3. 一方、イブプロフェンは消化器系の問題や心筋梗塞、腎障害のリスクを伴う。リスクは食事をとったかどうか、脱水しているか、血圧、心臓の健康状態など多くの要因によって変わる⁷。

4. したがって、飲みすぎさえしなければ、アセトアミノフェンの方がおそらく安全だ⁸。

不安をあおりたいわけではない。健康な人なら、用法・用量を守ってたまにイブプロフェンを飲むリスクは極めて低い。多くの人にとってイブプロフェンの方が多くの種類の痛みに効くことを考えれば、それを使うのはまったく合理的だ。私自身もそうしている。

それでも、大多数の状況ではアセトアミノフェンの方が安全であることは事実のようだ。個人的には、痛みがあればまずアセトアミノフェンを飲み、必要ならイブプロフェンを追加する。多くの専門家がこれを「分別がある」から「自明」までのどこかに位置すると考えているはずだ。

だが、アセトアミノフェンの方が安全なら、なぜ公的機関はそれを教えてくれないのか⁹？医師にオフレコでなら認めさせることはできる。ランダムなコメントスレッドでも、詳しそうな人からの支持を見つけられる。だが、なぜこの事実は政府のウェブサイトや薬のラベルには一切現れないのか。

薬のラベルを見てみよう

米国では、食品医薬品局（FDA）が市販薬の「Drug Facts」ラベルを作成している¹⁰。

イブプロフェンではそれがこんなふうに見える：

そしてアセトアミノフェン（パラセタモール）ではこんなふうだ：

馬鹿げていると思われるかもしれないが、以前これらのラベルを見たとき、私は法的理由で寄せ集められたランダムな情報の束だと思っていた。だが、これらの薬について自分でじっくり理解しようとした今、これらのラベルは…本当によくできていると気づいた。

あなたがFDAで働いていて、安全ラベルを書くのが仕事だと想像してみてほしい。膨大で不明瞭な科学的知見を統合しなければならない。あなたのラベルは科学的背景がほとんどない、今まさに痛みを感じている人々に読まれ、間違った状況で薬を飲めば死ぬ可能性もあるのだ。

もし私がその立場なら、これらの薬を飲むことで文字通り死に至る可能性のあるあらゆる状況を考え、——軽いパニック発作のあと——「もしあなたがこれらの状況のいずれかに当てはまるなら、この薬を飲むと文字通り死ぬ可能性があります、注意してください」と叫ぶようなラベルを書くだろう。次に、複雑な科学的事情によっては服用しても大丈夫かもしれない他の状況について、「お願いだから医師に相談してください、本当にお願いだから、科学は複雑なんだってこと、聞いたことないですか」と伝えるだろう。それ以外は些細な懸念だ。

その観点から見れば、これらのラベルは勝利だ。これはランダムな情報ではない——一言一句が膨大な研究の統合であり、命を救うために慎重に最適化されている。

FDAは優秀だ

では、その薬のラベルはどうやってできたのか。

FDAのプロセスを味わいたいなら、FDAがイブプロフェンの安全ラベルを更新し、正式に一般に安全と認められる（GRAS）ものとして分類することを提案した2002年の連邦官報文書をざっと読んでみることをお勧めする。21,000語以上あり、——私見では——驚くほどよくできている。イブプロフェンに関する医学文献全体を要約しているだけでなく、うまく要約しているのだ。ここに代表的な一節を挙げる：

Bradleyら（文献42）は、変形性関節症の治療について、市販薬として承認されている1日最大用量である1,200mgのイブプロフェン（被験者数（n）=62）と、処方用量である1日2,400mg（n=61）、および1日4,000mgのアセトアミノフェン（n=59）の有効性と安全性を比較する4週間の二重盲検無作為化試験を184名を対象に行った。この研究では副作用の報告数に有意差はなかったが、高用量のイブプロフェンに伴う軽度の消化器有害事象（吐き気と消化不良）の用量依存的な増加傾向が示された（1,200mg/日：62名中7名、11.3%；対2,400mg/日：61名中14名、23%）。さらに、1日2,400mgのイブプロフェンで治療された被験者のうち2名が、研究参加中に便潜血陽性となった。

私は悪い統計的記述について不満を言うのに多くの時間を費やしている。本当にたくさんだ。おそらく費やしすぎなくらいだ。だがここで断言しよう、この段落は見事だ。文章は明確で鋭い。重要な詳細はすべて含みつつ、不要な詳細は一切ない。原論文の要旨と比べても、上記はより短く理解しやすいのに、同時に情報量も多い。5つ星だ。

文書の残りも同様に優れており、さまざまな推奨事項について明確で分別のある説明がなされている。たとえば、国立腎臓財団からの腎臓へのリスクに関する追加警告の提案について議論し、その提案には根拠があると考える理由を説明した上で、より短い文言を推奨している。それが今日販売されているすべてのイブプロフェンのパッケージに記載されているのだ。

私が見る限り、このレベルの質は典型的だ。たとえばFDAの2019年の日焼け止めに関する規則案も同様に素晴らしい。

ではなぜなのか

そうすると、こうした事実の組み合わせが残る：

1. アセトアミノフェンは、一般的にイブプロフェンより安全だ。

2. FDAはそのことを教えてくれない。他の信頼できる機関も教えてくれない。

3. FDAは極めて有能だ。

では何が起きているのか。専門家たちはこの知識を秘密にしておこうと共謀しているのだろうか。

そうは思わない。主に2つの要因によるものだと考えている。第一に、FDAはそもそも「どんな状況で薬Aが薬Bより安全か」を判断することを任務としていない。彼らの目標は、個々の薬について人々が安全に使える方法を判断することだ。そして彼らはそれがとても得意なようだ。

第二に、誰もが「医療的助言」を与えることを死ぬほど恐れている。管轄によって異なるが、一般的に「ウェルネス・アドバイス」を与えるのは問題ないが、個別化された助言を与えれば刑務所行きのリスクがある。信頼性が高いほど、そのリスクは高くなる¹¹。

一歩引いて、この状況をどう考えるべきだろうか。

体は複雑だ。専門家が一般の人々に薬について助言するとき、彼らは私たちをその複雑さから守ろうとしている。だが、トレードオフなしにそれを行う方法はない。社会は暗黙のうちに、ある「それほど重要でない」事実が後回しにされるようなトレードオフを選んできた。これが間違った選択だとは一概に言えない。私は体の複雑さ、そしてすべての専門家が成し遂げようとしている仕事の困難さに対して、もっと敬意を払うべきだったと感じ、愚かだったと思う。これは医療的助言ではない。