健康や長寿について何かを読めば、すぐにハザード比の世界に足を踏み入れることになる。ある研究は、食物繊維をもっと摂れば死亡リスクが HR = 0.90 倍に変わると言うかもしれない。別の研究は、たまに喫煙すれば HR = 1.30 倍になると言うかもしれない。

だが、それをどれくらい気にすべきだろうか？ HR = 0.90 や HR = 1.30 は大きいのだろうか？ そもそももっと食物繊維を摂りたくなかったらどうする？ タバコが好きだったら？

比をじっと眺める代わりに¹、もっとまともなのは平均余命について考えることだ。² しかし、ハザード比を平均余命の変化に換算することはできるのだろうか？ 次のように考えたくなるかもしれない。ベースラインの平均余命は約75年だ。そして HR = 0.90 は死亡率が10％下がることに対応する。だからこのハザード比は7.5年くらいの平均余命の延長に対応するのでは？

残念ながら、それは完全に間違っている。なぜかを理解するために、人間はロシアンルーレットでしか死なないと想像してみよう。75歳になってから1日1回、弾が2発入った6つの薬室を持つリボルバーでそれを行うとする。もしその2発のうち1発を取り除けば、死亡リスクは HR = 0.5 低下する。（1発 対 2発だ。）しかし平均余命はほとんど変わらない。なぜなら、たとえ弾が1発だけでも、75歳を過ぎて長く生き延びられる人はほとんどいないからだ。

対照的に、やはり人間はロシアンルーレットでしか死なないが、今度は生まれたときから1日1回、弾が2発入った54,786の薬室を持つリボルバーでそれを行うと想像してみよう。（新生児は生まれて本能的にこの巨大な銃に手を伸ばす。）この人たちも平均75年生きることを示すことができる。しかし今度は、もし弾を1発取り除けば平均余命は2倍になる。なぜなら、誰かが助かったとしても、次に不運に見舞われるまでに長い時間がかかるからだ。³

どちらも人間の良いモデルではない。我々はその中間あたりにいて、リボルバーの代わりに心臓病などを抱え、リスクが75歳で突然始まったり生涯一定だったりするのではなく、年をとるにつれてゆっくり上昇していく。しかし言いたいことは分かるだろう。ある介入についてのハザード比を平均余命の変化に換算したいなら、その影響はベースラインの死亡リスクが時間的にどれだけ「分散」しているかに依存する。ベースラインの平均余命だけでは情報が足りないのだ。

これが一つの問題だ。もう一つある。そもそもハザード比とは何だろうか？ 技術的な定義はだいたい次のようなものだ。

ある時点におけるハザード比とは、治療群における事象の発生率を、対照群におけるその事象の発生率で割ったものである。

ハザード比は、よく愛されている兄弟分である相対リスクと混同される。10年間の試験を行い、最後に対照群の10％が死亡し、治療群の8％が死亡したとする。すると相対リスクは RR = 0.8 で、わかりやすくてシンプルだ。しかし相対リスクには問題があり、最も顕著なのは、十分に長い試験を行えば、介入が何であれ最後には誰も生き残っていないので RR = 1.0 になってしまうことだ。それでは役に立たない。直感的には、40歳時点のハザード比は、39.99歳から40.01歳までの人たちについての相対リスクのようなものだと考えられる。

現実には、介入は年齢によって異なるハザード比を持つ。化学療法は副作用に耐えやすい若い患者でより良い結果を示す傾向がある。やや高めのBMI（20〜25ではなく25〜30）は、若い人では死亡リスクの上昇と関連するが、高齢者では死亡リスクの低下と関連する。2020年を覚えていれば、新型コロナの死亡リスクはベースラインの死亡率とは異なる年齢カーブを持っていた、つまり新型コロナに感染することのハザード比は年齢によって違っていたことを思い出すかもしれない。

これは重要だ。なぜなら、年齢ごとのハザード比は平均余命への影響が異なるからだ。80歳でのハザード比0.9は20歳でのそれよりも多くの死亡を防ぐ。なぜならベースラインの死亡率が80歳の方が高いからだ。しかし同時に、20歳の命を救えば、その人の前にはより多くの年月が残されている。それ以上に、異なる年齢でのハザード比は相互に作用する。もしある介入が若い年齢での死亡率を下げれば、より多くの人が高齢まで到達できるようになり、高齢でのハザード比が持つ意味が大きくなる。⁴

もしすべての年齢でのハザード比が分かれば、そうしたダイナミクスを考慮できる。しかし分からないのだ。というのも、ハザード比を推定する際、人々はほぼ常にハザード比が一定であると仮定するからだ。⁵ そうせざるを得ないのは、時系列全体の比を推定するだけのデータが足りないからだ。だから論文には HR = 0.90 のような単一の数字が載るのだ。

だから、介入A（たとえば食物繊維を多く摂ること）と介入B（たとえば軽いジョギング）が論文上で同じハザード比だったとしても、それらの数字は異なる年齢依存の効果が平均された結果かもしれず、つまりそれらの介入は平均余命の変化としては全く異なる結果につながる可能性がある。

では、これはもう絶望的なのだろうか？ 単一のハザード比の数字は、我々が本当に気にするものからあまりにもかけ離れていて、何も意味のあることを教えてくれないのだろうか？

驚くことに、そうではない。だいたいは大丈夫なのだ。もし我々が別の種だったら、絶望的だったかもしれない。しかし先進国の現代人については、死亡率の分布の仕方が幸運な偶然を生んでいる。人々が一定のハザード比の数字を推定するとき、彼らは暗黙のうちに多かれ少なかれ異なる年齢でのハザード比を加重平均している。そしてその重みが、たまたま（多かれ少なかれ）異なる年齢での死亡率の変化がどれだけ平均余命を変えるかを反映しているのだ。

だから主張したいのは、たとえ真の介入効果が変動していたとしても、論文からハザード比を取ってきて次の曲線を使って平均余命の変化に換算するのは、まあまあ大丈夫だということだ。

ある論文で、食物繊維をもっと摂ることでハザード比 HR = 0.75 になると示されたなら、それは約3.7年の延長に対応する。ある論文で、たまの喫煙がハザード比 HR = 1.25 になると言われたなら、それは約2.9年の短縮に対応する。

これは正確ではない。もしその介入が高齢者にとってより良い（あるいはより悪くない）なら、この換算は平均余命の増加を過大評価し（あるいは減少を過小評価し）がちになる。もしその介入が高齢者にとってより悪い（あるいはより良くない）なら、平均余命の増加を過小評価し（あるいは減少を過大評価し）がちになる。しかし、ハザード比が年齢によってあまりにも大きく変動しない限り、どちらの方向にもせいぜい30％程度しか外れないはずだ。

簡単なケース

ある介入（食物繊維をもっと食べるとか）が、年齢 t での死亡リスクを HR(t) 倍にするとしよう。すると平均余命の変化は近似的に次のように表せることが示せる。

  ΔL ≈ ∑ₜ ΔHR(t) × P(t) × L(t)。

ここで、P(t) は年齢 t で死亡するベースラインの確率だ。米国の男性では、それは次のように見える。

一方、L(t) は年齢 t での条件付き平均余命だ。これは年齢 t に到達した人があと何年生きるかの平均である。米国の男性では、次のように見える。

最後に、ΔHR(t) は年齢 t でのハザードの減少だ。単純に ΔHR(t) = 1 - HR(t) と考えてよい。ただし対数が平気なら、対数を使った多少ましな近似があり、それは脚注に隔離しておいた。⁶

簡単なケースから始めよう。あなたの介入がすべての年齢で死亡率に同じ効果を持ち、つまり HR(t)=HR が定数だとしたらどうなるか？ すると上式は次のように単純化される。

  ΔL ≈ ΔHR × L̄、

ここで

  L̄ = ∑ₜ P(t) × L(t)。

これは納得できる！ 繰り返すが、P(t) は年齢 t で死亡するベースラインの確率であり、L(t) は年齢 t での条件付き平均余命だ。これらは定数なので、足し合わせると L̄ は単なる一つの数字になる。米国の男性では、たまたま12.93年だ。この量には特定の意味がある。米国男性が死亡したときの平均的な残りの平均余命だ。少し奇妙に聞こえるが、ランダムな死亡を一つ選んで、その年齢に到達した人が平均であと何年生きるかを問うたときの数字だと考えてほしい。その数字が12.93年なのだ。

だから、もし介入が一定のハザード比を持つなら、米国男性の平均的な平均余命の変化は単に

  ΔL ≈ ΔHR × 12.93 年

となる。

だんだん見えてきた！ もし死亡のうち ΔHR の割合を防げば、平均余命は ΔHR × 12.93年だけ延びるのだ。

さて、最初に考えた単純な計算を思い出してほしい。米国男性の平均余命は75.8年だ。もし食物繊維をもっと食べることで死亡リスクが10％下がれば、7.58年延びることを期待したくなるかもしれない。悲しいことに、上式によればリスクが10％下がっても平均余命は約1.293年しか延びない。単純な見積もりのわずか0.17倍だ。

これは本質的に、Keyfitzが1977年の論文 “What Difference Would It Make if Cancer Were Eradicated?”（もしがんが根絶されたら何が変わるか） で指摘したことだ。がんは死因の18％を占める。だからそれを根絶すれば寿命が18％、つまり約13.6年延びるのだろうか？ いや、Keyfitzによれば、わずか2.3年だ。

もしがんの治療法が発見され今日利用可能になったとすれば、来年だけで35万人のがんによる死亡が回避されるだろう。全体の死亡率は18％近く低下する。もしその治療法が迅速かつ安価なら、国内の病床や医療スタッフの大部分が他の病気の治療のために解放されるだろう。患者は計り知れない苦しみから救われる。がん根絶を求める政府の提案の根底には、こうした暗黙の分析がある。死亡率への第一の影響に関する限りこの議論は健全だが、長期的にはまったくミスリーディングだ。

第一の影響は、がん以外による死亡の増加によってすぐに相殺されるだろう。がんが治ることで、人口には他の死因にさらされる人々の割合が高まる。[…]

極端に言えば、誰もが遅かれ早かれ何かで死ぬのだから、がん根絶の影響が落ち着いたときには、以前と同じ数の死亡が起こり、唯一の恩恵は心臓病などの他の病気ががんに取って代わることだけだということになるかもしれない。がんの治療法は、人々に心臓病で死ぬ機会を与えるだけの効果しか持たないのだ。

明るい話だ！ 我々の近似は、ベースラインの平均余命を使って次のようにも書ける。

  ΔL ≈ ΔHR × 0.17 × 75.8 年、

これは12.93年が、ベースラインの平均余命を使った単純な見積もりのわずか0.17倍であることを明示している。この0.17という割引係数は、ときに「Keyfitzエントロピー」と呼ばれる。ある集団が、75歳から2発/6薬室でロシアンルーレットを始める場合（割引係数は0に近い）と、生まれたときから2発/54,786薬室でロシアンルーレットをやる場合（割引係数は1.0）との、どちらに近いかを測るものだと考えられる。今日の先進国ではたいてい0.15前後だが、歴史的にははるかに高かった。

Keyfitzエントロピーは、マウスのような他の種でははるかに高い（おそらく0.45）。これは、マウスで寿命を延ばすものが人間にまったく外挿されない理由を説明しているのかもしれない。カロリー制限などがマウスと人間で同じ一定のハザード比を生んだとしよう。すると、平均余命のパーセンテージでの増加は人間では3倍小さくなることが数学的に保証される。なぜならKeyfitzエントロピーが人間では3分の1だからだ。ベースラインの死亡分布がより圧縮されているときは、平均余命を延ばすのがより難しいのだ。⁷

しかし、これはすべてハザード比がすべての年齢で同じだと仮定した話だ。実際はきっとそうではない。

面白いケース

ここで再び、年齢 t での死亡リスクを HR(t) 倍に変える何らかの行動をとったときの平均余命の変化の式を示す。

  ΔL ≈ ∑ₜ ΔHR(t) × P(t) × L(t)、

基本的に、各年齢 t について、三つの数字を掛け合わせる。

1. ΔHR(t) は、あなたが行った介入（たとえば食物繊維をもっと食べること）の結果として年齢 t で死亡する確率がどれだけ下がるかだ。これは、リスクの減少が大きいほど平均余命の増加も大きくなることを反映している。
2. P(t) は年齢 t で死亡するベースラインの確率だ。これは、ハザード比が比であるため、ベースラインの率が高い年齢にその比を適用したときにより多くの死亡を防げることを反映している。
3. L(t) は年齢 t での条件付き平均余命だ。これは、若くして死ねばより多くの余命を失うことを反映している。

さて注目してほしい。年齢 t での変化 ΔHR(t) の影響は、ベースラインの死亡リスク P(t) と残りの平均余命 L(t) の積である。だから本当に重要なのはその積、P(t) × L(t) だ。

これは、異なる年齢でのハザード比の変化に対して平均余命がどれだけ敏感かを示している。これが一定なら素晴らしい。そうすれば HR(t) の形はまったく問題にならず、平均値だけが問題になる。それは完全には正しくないが、ひどく外れてもいない。

平均余命の変化の式を同値に書き換えると次のようになる。

  ΔL ≈ avg(ΔHR) × L̄、

ここで L̄ は相変わらず「死亡時の平均余命」（米国男性で12.93年）であり、avg(ΔHR) は異なる年齢での感度曲線 P(t) × L(t) で重み付けされたハザード変化の平均だ。⁸ その感度曲線は一定ではないが、そこまで大きくうねっているわけでもない。直感的には、50歳から90歳の間に大きな重みを置き、20歳から50歳にはやや小さな重みを置き、それ以外の年齢には小さな重みしか置かない。⁹

だから、それほど悪くはない。しかし元の問題を思い出そう。論文で HR = 0.90 のような数字を見て、それを平均余命の変化に換算したい。もし真のハザード比が一定なら、何の問題もない。しかし一定でないなら、その HR = 0.90 という数字は一体何を意味しているのだろうか？

論文の中の数字

残念ながら、時間依存の HR(t) を目にすることはほぼない。なぜなら、それを推定するのに十分なデータがほぼないからだ。だから加重平均 avg(ΔHR) を計算することはほぼ不可能だ。現実に手元にあるのは、おそらく論文の中の単一の数字だ。それを est(HR) と呼ぼう。明白なやり方は、その変化を上式の avg(ΔHR) の代わりに差し込み、平均余命の変化を次のように近似することだ。

  ΔL ≈ est(ΔHR) × L̄。

繰り返すが、est(ΔHR) = 1-est(HR) を推定されたハザードの減少だと考えてよい。ただし、繰り返すが、対数が平気なら対数を使う方が好ましい。¹⁰ だから問題は、それが正確かどうかだ。est(ΔHR) と avg(ΔHR) はどれくらい近いのだろうか？

では、人々は実際に論文の中でスカラーのハザード比の数字をどう推定しているのだろうか？ 何らかの形で、異なる年齢でのハザードに関する情報を一つの数字にまとめている。しかしどうやって？ それは複雑だ。しかしデータが大量にあるなら、推定されたスカラーのハザード比は近似的に次のようになることが示せる。¹¹

  est(HR) ≈ Πₜ HR(t)ᵖ⁽ᵗ⁾。

（ひどい組版で申し訳ない。）つまり、推定されたハザード比は、各年齢で死亡する確率で重み付けされた、年齢依存のハザード比の幾何平均なのだ。そこから、推定されたハザードの変化は近似的に次のようになることが導かれる。¹²

  est(ΔHR) ≈ ∑ₜ P(t) ΔHR(t)。

だから理想的には、avg(ΔHR) を使って平均余命を推定したい。これは変化 ΔHR(t) を重み P(t) × L(t) で平均したものだ。しかし我々はそれができない。なぜなら ΔHR(t) の数字にアクセスできないからだ。我々にできるのは、論文からハザード比の数字を読み取り、それを est(HR) と呼び、変化 est(ΔHR) を計算することだ。上式は、そうすれば、暗黙のうちに（近似的に）変化 ΔHR(t) を重み P(t) だけで平均していることになると言っている。

avg(ΔHR) が使う「正しい」重みと、est(ΔHR) が暗黙に使う「間違った」重みは同じではない。しかしそこまで大きく違うわけでもない。ここに、avg(ΔHR) を計算して平均余命の変化を正確に推定するために使いたい重みである P(t) × L(t) がある。

そしてここに、論文からハザード比の数字を取ってきて est(ΔHR) を計算した場合に暗黙に使われる重みである P(t) がある。

それらは異なる。特に、後者の重みは80〜95歳の人々により大きな重みを与え、20〜50歳の人々にはより小さな重みを与える。しかしひどく違うわけではない。

数学はこの辺にして、試してみよう

まず、ある介入がすべての年齢でリスクを HR(t)=0.9 だけ下げると想像してみよう。

結果は次の通りだ。

ここで何が起きているか説明しよう。私はシミュレータを作った。これは米国男性が様々な年齢で死亡する確率についての生命表データを取り込む。そこから平均余命 L を計算するのは単純な表計算だ。¹³ それから各年齢での死亡確率を変えるハザード比を適用し、シミュレータを再実行して新たな平均余命 L’ と正確な差 ΔL を計算した。そして ΔL の二つの近似を示している。一つ目は avg(ΔHR) を使った「理想的な近似」で、これは主に私の計算が正しいことを示すために載せている。最後に、実際にCox比例ハザードモデルを当てはめて得られる数字を est(ΔHR) に使った場合の近似を示している。これは論文の数字を差し込んだときに得られるものに対応する。

だから、上記の一定のハザード比 HR = 0.90 では、どちらの近似も非常に良い。これは他の定数に置き換えても同様だ。

ハザード比が変動したらどうなるか？ 一見、次のようなものは非常に問題がありそうに思えるかもしれない。

しかし基本的に大丈夫だ。

これが大丈夫な理由は、ハザード比の変化が比較的「高周波」であり、局所的に平均化されるからだ。これを示すために、ハザード比が1年ごとの区間ごとにランダムに選ばれるとしよう。

すると近似はさらに良くなる。

問題を引き起こすのは、ハザード比が若い人と高齢者の間で体系的に変動する場合だ。たとえば、介入が新生児には無意味だが、年をとるにつれて徐々により有用になるとしよう。

私の「理想的な近似」は、もし計算できれば（現実世界ではできないが）依然としてかなり正確だろう。しかし論文の数字を使うと過大評価につながる。

これは、est(ΔHR) が高齢者に大きく重みを置く P(t) で暗黙に重み付けされているのに対し、我々が使いたい avg(ΔHR) は高齢者への重みがやや小さい P(t) × L(t) で重み付けされているために起こる。それでも誤差はひどいものではない。

さて、論文からのハザード比を差し込むことで平均余命の推定が wildly 不正確になることもあり得る。そのようなシナリオの一つは、85〜95歳の人々にとっては素晴らしいが、それ以外の誰にとっても何もしない介入だ。

今や、ハザード比はちょうど est(ΔHR) が最も重みを置く年齢で良く見えるため、平均余命への影響を大きく過大評価することになる。

もう一つの悪夢のようなケースは、最初は有害だが高齢になると有用に切り替わる介入だ。

今や、論文の数字を使っても符号すら正しい推定が得られない。

これはひどい。しかし、ほとんどの介入はそんな風ではないと思う。私の推測では、ほとんどの現実の介入は年齢によってある程度変動するが、その仕方は緩やかで、符号が切り替わることはない。そうしたケースでは、論文の数字を差し込んだものが30％以上外れるケースを見つけるのはかなり難しい。信じられないなら、試してみるといい。¹⁴

TL;DR（要約）

もし我々が別の種だったら、ハザード比から平均余命の変化に換算するのは非常に難しいかもしれない。しかし先進国の現代人については、三つの幸運な偶然がある。

1. 死亡リスクがたまたま、ハザード比の異なる年齢での単純な加重和によって平均余命の変化を近似でき、相互作用を無視できるような分布になっている。
2. 人々がスカラーのハザード比を推定するために使う統計手法も、異なる年齢でのハザード比の加重和として近似でき、相互作用を無視できる。
3. 平均余命を推定するために必要な重み（1から）と、ハザード比の数字を計算するために暗黙に使われる重み（2から）は同じではない。しかしかなり近い。

これらの事実により、論文から推定されたハザード比の数字 HR を取り、平均余命の変化を ΔL ≈ ln(1/HR) × 12.93 年、あるいはハザード比が1に近く対数が嫌いなら ΔL ≈ (1-HR) × 12.93 年として近似することが正当化される。

12.93年という数字は米国男性についてのものだ。これはKeyfitzエントロピー（0.17）とベースラインの平均余命（75.8年）の積である。他の集団では多少変わるだろう。

もし真のハザード比が

• …すべての年齢で一定なら、上記の近似は極めて正確になる。
• …年をとるにつれて減少するなら、その近似は ΔL を過大評価する。つまり、有益な介入を実際よりも良く見せ、有害な介入を実際よりも悪くないように見せる。
• …年をとるにつれて増加するなら、その近似は ΔL を過小評価する。つまり、有益な介入を実際よりも良くないように見せ、有害な介入を実際よりも悪く見せる。

しかし、真のハザード比があまりにも極端でない限り、どちらの方向にもせいぜい約30％程度の誤差しかないはずだ。

最後に、二つの大きな注意点がある。第一に、上記の議論はハザード比があらゆる年齢の人々を対象とした試験で推定されたと仮定している。一般に、est(ΔHR) は試験におけるベースライン集団で異なる年齢で起こる死亡数に比例して異なる年齢に暗黙に重みを与える。もし最低年齢がたとえば50歳だとすれば、P(t) の質量のほとんどは50歳以上にあるのであまり変わらない。しかしもし最低年齢が70歳だったり、最高年齢が50歳だったりすれば、真のハザード比が見られなかった年齢で異なっている場合、大きな違いを生む可能性がある。

第二に、これらは集団の平均余命についての推定だ。しかしあなたは集団ではない。ある意味、あなたの遺伝や生活習慣は、あなたが何百万回もランダムな人生を送ったとしたらあなたの死亡がどれだけ分散するかという、あなた自身の「個人的なKeyfitzエントロピー」を持っていることを意味する。もしあなたが安全運転をし、空気清浄機を使い、よく食べ、運動し、喫煙しなければ、それはおそらくあなたの個人的な平均余命が平均より高いことを意味する。しかしそれはおそらく、あなたの個人的なKeyfitzエントロピーが平均より低いことも意味する。¹⁵ だから、もしあなたが食物繊維をもっと食べるなどして生活習慣をさらに良くしたとしても、たとえそれが他の人々と同じハザード比をあなたにもたらしたとしても、同じハザード比がマウスに比べて人間で寿命の変化を小さくするのと同じ理由で、平均余命の増加はやはり小さくなる可能性が高い。我々に本当に必要なのは、これらの近似の背後にある数学を打ち破り、我々をKeyfitzの専制から解放してくれるほど強力な介入なのだ。